PMC

Beide klassen van defensinen hebben een antimicrobiële activiteit tegen een heel scala aan bacteriën, schimmels, Chlamydiae en envelopvirussen. De werking van de kationische antimicrobiële peptiden berust vooral op hun vermogen om een interactie aan te gaan met de cytoplasmatische membraan van bacteriën of de enveloppe van virussen, die gewoonlijk negatief geladen zijn, door de aanwezigheid van fosfolipiden. De celmembranen van ons lichaam zijn daarentegen neutraal van lading, waardoor interactie met defensinen niet plaatsvindt. Deze interactie met de negatief geladen microbiële membranen wordt gevolgd door insertie van het peptide in de membraan en aggregatie van de peptiden. Hierdoor wordt de membraan van het micro-organisme permeabel en verliest het zijn vitaliteit (zie fig. ). Ook andere antimicrobiële werkingsmechanismen van defensinen zijn bekend. Zo kunnen defensinen door hun interactie met de virale membraan verhinderen dat het virus fuseert met het endosoom van de gastheercel, waardoor virusreplicatie voorkomen wordt. Sommige micro-organismen hebben een verdediging tegen deze antimicrobiële peptiden opgebouwd. Voorbeelden hiervan zijn modificaties van in de celwand voorkomende lipopolysachariden waardoor ze een minder negatieve lading krijgen, of de aanwezigheid van membraangebonden proteasen die de kationische peptiden kunnen afbreken.

Neutrofiele granulocyten kunnen micro-organismen ook doden die zich extracellulair bevinden. De micro-organismen worden als het ware gevangen en vervolgens gedood in een zogenaamde NET, de neutrofiele extracellulaire trap (fig. ). Deze NETs worden gevormd nadat een neutrofiele granulocyt dood gaat via een speciale manier van necrose, NETose genoemd (zelfmoord NETose). De vorming van NETs kan echter ook plaatsvinden zonder dat de cel doodgaat. Er wordt dan gesproken over vitale NETose. In die situatie kan de neutrofiele granulocyt nog gewoon doorgaan met fagocyteren. Het proces van (zelfmoord) NETose start met de vorming van reactieve zuurstofradicalen, als gevolg van stimulatie van de neutrofiele granulocyt met cytokinen en TLRs. Vervolgens translokeert eerst intracellulair neutrofiel elastase en daarna myeloperoxidase uit de granula naar de kern. Het resultaat is afbraak van het chromatine door splitsing van de histoneiwitten, en decondensatie van het DNA. Daarna breekt de celmembraan open en komen filamenten van gemodificeerde nucleosomen naar buiten: de NET. Deze chromatinefilamenten bestaan uit vooral nucleair DNA en histoneiwitten. Ook het eiwit HMGB1 is aanwezig in deze chromatinefilamenten. Dit HMGB1 maakt deel uit van het intakte chromatine van de celkern. Aan deze filamenten zijn eiwitten gebonden die afkomstig zijn van alle drie de typen granula van de neutrofiele granulocyt. Het oppervlak van een NET kan 10–15 maal groter zijn dan van de granulocyt. Hiermee kunnen micro-organismen (zowel gram-positieve als gram-negatieve bacteriën, en schimmels) die zich in de onmiddellijke omgeving van de neutrofiele granulocyt bevinden gevangen en geïmmobiliseerd worden doordat ze ‘plakken’ aan het DNA. Hierdoor wordt verspreiding van micro-organismen voorkomen. Bovendien kunnen de gevangen micro-organismen ook meteen worden gedood door de antimicrobiële eiwitten op de NETs. Het DNA en sommige van de eiwitten die deel uitmaken van de NETs, zoals het HMGB1, het LL-37, defensin en spelen ook een rol als alarmins, eiwitten die afkomstig zijn van gestreste, of dode cellen, die het immuunsysteem kunnen activeren (zie par. ).

Luchtverontreiniging was en is nog steeds een belangrijk probleem. Verschillende vormen van luchtverontreiniging zijn echter sterk teruggedrongen: in de jaren zestig, zeventig en tachtig van de vorige eeuw is de uitstoot van zwaveldioxide en roet, die onder meer bij de verbranding van steenkool vrijkwamen, sterk teruggedrongen. Een beruchte episode als de Londense smog van 1952, waarin tijdens een periode van dichte, zure en vuile mist vele duizenden doden vielen door luchtwegaandoeningen, is daardoor in West-Europa niet meer denkbaar. Op dit moment zijn de grote boosdoeners stikstofdioxide en ozon (die tijdens atmosferische inversie onder invloed van zonlicht ontstaan uit onvolledig verbrande uitlaatgassen van auto’s), en ‘fijn stof’ (ultrakleine deeltjes die onder meer bij de verbranding van dieselbenzine vrijkomen). Met name de laatste component van luchtverontreiniging gaat in Nederland vermoedelijk met flinke aantallen extra sterfgevallen gepaard, hoewel nog niet duidelijk is waarop dit effect berust. In grote delen van Nederland wordt de EU-norm voor blootstelling aan deze vorm van stof ruimschoots overschreden (figuur ).

Gelukkig neemt de gezonde levensverwachting de afgelopen jaren gestaag toe (figuur ; voor een uitleg van deze maat, zie paragraaf ). Vooral het aantal jaren zonder beperkingen is in de afgelopen vijftien jaar aanzienlijk gestegen. Deze ontwikkeling wordt ook in veel andere westerse landen gezien. De ontwikkeling berust op een daling van de prevalentie van (ernstige) beperkingen in de mobiliteit, het gehoor en het gezichtsvermogen. Ze is niet het gevolg van een dalende prevalentie van ziekten en aandoeningen in de bevolking: de levensverwachting zonder een of meer langdurige aandoeningen is zelfs achteruitgegaan, vermoedelijk mede door het steeds vroeger ontdekken van ziekten. De daling in het vóórkomen van beperkingen moet dus berusten op een vermindering van het ‘invaliderende’ effect van ziekten, vermoedelijk als gevolg van een betere behandeling en/of toegenomen gebruik van hulpmiddelen. De sterke groei in het aantal aangebrachte heupprotheses en uitgevoerde staaroperaties, ook of juist onder ouderen, wijst erop dat dit zeker tot de mogelijkheden behoort.